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衛(wèi)生部北京醫(yī)院內(nèi)分泌科主任 郭立新

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　　正常人口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖觸發(fā)的胰島素分泌反應(yīng)更強(qiáng)烈，這是由于進(jìn)食刺激了胃腸道，使其分泌腸促胰島素，稱為“腸促胰島素效應(yīng)”。腸促胰島素主要包括葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽 (GIP)和胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)。GIP與GLP-1在體內(nèi)被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ) 分解失活，半衰期僅數(shù)分鐘。GLP-1較GIP具有更強(qiáng)的促胰島素分泌作用，同時(shí)具有抑制餐后胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制攝食等GIP所不具備的生理作用。另有研究顯示，2型糖尿病患者餐后GIP水平與健康人相當(dāng)，但GLP-1的水平顯著低于健康人，表明這些患者存在GLP-1缺乏。

　　基于以上原理，各國學(xué)者開發(fā)了相關(guān)的糖尿病治療藥物。目前普遍認(rèn)為，GLP-1相關(guān)藥物的降糖機(jī)理涉及促進(jìn)胰島素釋放、增加胰島素的合成和分泌、抑制胰高血糖素釋放以及影響胰島細(xì)胞凋亡、增殖和再生等幾個(gè)方面。

　　除作用于胰島以外，GLP-1受體還分布在與食欲調(diào)節(jié)關(guān)系密切的下丘腦室旁核、垂體等處。因而，一旦受體被激活，可抑制食欲，減慢胃排空，增加患者的飽腹感和減慢食物吸收，進(jìn)而減輕體重和降低餐后血糖。

　　圍繞這一靶點(diǎn)開發(fā)新藥也主要圍繞三種原理。其一是DPP-Ⅳ抑制劑，即通過抑制DPP-Ⅳ，延長內(nèi)源性GLP-1的半衰期，以達(dá)到相應(yīng)的藥理作用。但效應(yīng)大小依賴于內(nèi)源GLP-1水平的高低。目前有西格列汀、維格列汀等藥物，可用于2型糖尿病單藥治療或與雙胍或磺脲類聯(lián)合治療。其二是GLP-1類似物，與人GLP-1有一定的同源性，可激活GLP-1受體產(chǎn)生相應(yīng)的藥理作用，但又不會被DPP-Ⅳ分解。如艾塞那肽與利拉魯肽，主要用于使用雙胍類、磺脲類或噻烷唑二酮類控制不佳的2型糖尿病患者。其三是非肽類GLP-1受體激動(dòng)劑。目前的GLP-1受體激動(dòng)劑和GLP-1類似物都是多肽物質(zhì)，口服無效。近期有學(xué)者篩選出非肽類GLP-1受體激動(dòng)劑，為今后口服給藥提供了可能，但尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

　　GLP-1是近年來新興的糖尿病治療靶點(diǎn)，已有部分藥物被批準(zhǔn)用于臨床，為2型糖尿病患者的血糖控制提供了更多的選擇。但由于上市時(shí)間短暫，其遠(yuǎn)期療效和安全性還有待進(jìn)一步的觀察。

來源： 健康報(bào)